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概括

已就嗜酸性肉芽肿性多血管炎中抗中性粒细胞胞浆抗体的检测提出了共识。30-35%的EGPA患者可检测到髓过氧化物酶特异性ANCA。应使用抗原特异性免疫测定法对所有患有嗜酸性粒细胞性哮喘和提示EGPA临床症状的患者进行MPO-ANCA检测。MPO-ANCA阳性结果有助于诊断EGPA。与ANCA阴性EGPA患者相比，MPO-ANCA相关EGPA患者有更多血管炎症状，如肾小肾炎、神经病变和皮肤症状。然而，MPO-ANCA的存在既不够灵敏，也不够具体，不足以确定患者是否患有“血管炎”或“嗜酸性”EGPA。目前，ANCA无法指导常规糖皮质激素治疗中是否应添加环磷酰胺、利妥昔单抗或美泊利单抗的治疗决策。仅当疾病发作时MPO-ANCA检测呈阳性时，EGPA中的ANCA监测才有用。

介绍

抗中性粒细胞胞浆抗体于50多年前首次被描述。过去40年来，这些抗体已被确定为肾小肾炎和血管炎的特异性实验室指标[1-3]。大多数肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎患者以及一些嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者中均检测到ANCA。可以通过间接免疫荧光和/或固相免疫测定法检测血清中的ANCA。在患有ANCA相关血管炎的患者中，IIF显示两种主要模式细胞质ANCA或核周ANCA，而免疫测定显示对蛋白酶3和髓过氧化物酶具有特异性的抗体。

2017年修订的ANCA检测共识建议，高质量的免疫检测方法可以作为疑似GPA和MPA患者的一线筛查方法[1]。欧洲多中心血管炎协会的一项研究发现，两种IIF方法之间存在显着差异，PR3-ANCA和MPO-ANCA免疫分析显示出良好的诊断性能[2,3]。2017年修订的协议不包括EGPA。本文是修订后共识声明的后续文章[1]，重点讨论ANCA检测对疑似EGPA患者的临床和诊断价值。

方法

该协议由专家撰写。使用PubMed、Embase和Scopus检索1951年1月至2020年1月发表的文章，包括以下类别“嗜酸性肉芽肿性多血管炎”、“Churg-Strauss综合征”和“嗜酸性肉芽肿性血管炎”。我们确定了对此协议的引用。使用搜索词“。我们审查了这些搜索产生的文章，包括以英语、法语和德语发表的文章，以及这些文章中引用的相关参考文献。最终手稿与ANCA有关。它通过电子邮件分发给四大洲的专家，包括风湿病学家、肺病学家、免疫学家、肾病学家和实验室医学专家，基于他们在血管炎和ANCA检测方面的专业知识以及他们的临床和实验室专业知识。所有贡献者都批准了最终文件，并使用5点Lickert量表对每项声明进行了投，共识定义为同意率至少为80%，中位数为4或更高。

EGPA患者中ANCA患病率

1989年，Harrison等人在使用IIF检测检测血管炎患者的ANCA时研究了不同的细胞质模式。三名Churg-Strauss综合征患者表现出非典型细胞质染色[4]。CohenTervaert等研究了53名患者MPO-ANCA的临床关联，发现6名患者经活检证实有EGPA[5]。此外，许多MPO-ANCA阳性患者有提示EGPA的症状，但往往不符合EGPA分类标准[5,6]。发现PR3-ANCA和MPO-ANCA对GPA、MPA和/或EGPA具有特异性。大多数GPA和MPA患者为ANCA阳性，但在EGPA中这一比例低于50%。即使EGPA患者经活检证实患有坏死性动脉炎，ANCA检测也可能呈阴性[5,7]。EGPA患者的MPO-ANCA阳性提示EGPA是一种血管炎[8]。

为了评估EGPA患者中ANCA的患病率，我们选择了24项研究，包括至少30名患者，并发表在同行评审期刊上。在大多数研究中，患者血清最初是通过IIF进行筛选的。此后，仅在IIF中检测到ANCA的患者中，通过抗原特异性免疫测定检测到MPO-ANCA和PR3-ANCA。据报道，IIF中ANCA阳性率从146%到730%不等，ELISA中ANCA阳性率从146%到606%不等。IIF和ELISA的中位频率分别为330%和306%。报道的ANCA患病率的高变异性可能是由于一些研究中患者数量较少、选择偏倚、EGPA使用的不同分类标准以及用于检测ANCA的不同方法[12]。例如，在一项研究中，肺病患者的ANCA阳性率范围为0%至125%，肾病患者的ANCA阳性率范围为90%至100%，这在很大程度上取决于患者不同器官受累的程度[12]。然而，所选研究中ANCA阳性的中位频率与最大的研究相似，其中通过IIF和特异性免疫测定，在534名EGPA患者中分别检测到330%和307%的ANCA阳性[32]。

一些研究表明，与固相免疫测定相比，IIF检测的ANCA阳性率高于ELISA，因为固相免疫测定无法识别代表P-ANCA、C-ANCA或非典型ANCA类型的一小部分IIF阳性。使用MPO-ANCA或PR3-ANCA。Sinico等人比较了IIF和抗原特异性ELISA对93名EGPA患者的乙醇固定粒细胞的性能[12]。诊断时，IIF在93名患者中的35名中检测到ANCA。根据ELISA，26例P-ANCA阳性样本中有2例MMP-ANCA阴性，而6例C-ANCA或非典型ANCA模式患者中检测到MPO-ANCA。在实验室进行测试时，后六个样本显示出非典型的细胞质模式，与当地实验室报告的结果相反。这些数据与GPA和MPA患者的IIF和抗原特异性免疫测定的多中心EUVAS评估结果一致，这突显了不同实验室之间IIF获得的结果存在巨大差异[2,3]。

如果发现EGPA上的ANCA呈阳性，则很可能抗体是针对MPO而不是PR-3。在所有ANCA阳性EGPA患者中，MPO-ANCA发生率范围为714%至100%，中位值为933%。在两项包括348名和534名EGPA患者的大型研究中，通过ELISA检测ANCA呈阳性的患者中，分别有944%和970%的患者检测到MPO-ANCA[20,32]，其余患者则PR3-ANCA呈阳性。测试用.

P-ANCA不仅存在于MPO-ANCA患者中，还存在于乳铁蛋白、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、溶菌酶和其他抗原的抗体中[33]。最近，在EGPA患者中检测到了抗乳铁蛋白抗体，但在GPA或MPA患者中未检测到。研究表明，抗乳铁蛋白抗体与疾病活动性相关[34]。然而，由于抗乳铁蛋白抗体可在多种自身免疫性疾病中发现，因此需要进一步的研究来阐明其在EGPA中的临床价值。

Mukherjee等人报道，EGPA患者痰样本中的多克隆ANCA反应性与这些患者血清中MPO-ANCA的存在无关[35]。痰液中ANCA阳性与严重呼吸道症状相关，ANCA阳性痰液中的免疫蛋白在体外诱导中性粒细胞和嗜酸性粒细胞大型细胞外网络的形成，表明检测到的IgG自身抗体可能具有致病性。痰液中ANCA的检测可能先于血清ANCA阳性，并且可以识别未来出现EGPA风险较高的嗜酸性粒细胞性哮喘患者。

总体而言，使用IIF或抗原特异性免疫测定可以在大约30-35%的EGPA患者中检测到ANCA。在ANCA检测呈阳性的EGPA患者中，大多数患有MPO-ANCA。在不同实验室或不同基质上进行测试时，部分EGPA患者的IIF结果可能不一致。

ANCA在EGPA中的临床价值

ANCA状态定义了具有不同临床疾病表型的EGPA患者的两个子集。大多数评估ANCA阳性与EGPA关键临床特征之间关系的研究表明，ANCA阳性患者比ANCA阴性患者更容易出现血管炎症状，如肾小肾炎、周围神经病变、肺泡出血或紫癜。发生了。另外，肉芽肿性肺炎的发生频率较低。例如，在Lyons等人的一项研究中，MPO-ANCA的存在与周围神经病变和肾小肾炎的较高发生率相关，以及相关肺部浸润和心肌病的较低发生率相关[32]。即使在调整原籍国和种族后，这些不同的临床关联仍然具有统计学意义。

Comarmond等人在一项针对348名EGPA患者的研究中报告了类似的关联性[20]，其中活检证实的血管炎在ANCA阳性患者中比在ANC阴性患者中更常见，并且观察到肉芽肿和嗜酸性粒细胞浸润在两组中，这种情况都更为常见。发病率相似。与ANCA阴性患者相比，ANCA阳性患者血管炎复发的可能性更高，但死亡的可能性更低。多变量分析得出结论，ANCA阴性相关的较高死亡率可能与心肌病发病率增加有关，心肌病是EGPA患者死亡的主要独立预测因素。然而，大多数其他研究并未确定ANCA阴性状态是否影响总生存期[11,19,22,26,29]。这些差异可能反映了这些患者心脏筛查方法的差异以及严重心脏受累患者从疾病发作到诊断的时间差异。此外，一些研究报告称EGPA中ANCA阳性与高复发率之间没有相关性[23,26,29,30]。仅1-2%的EGPA患者出现PR3-ANCA阳性[12,20]，并且对其与临床症状和预后的关系知之甚少。

实验研究证明了MPO-ANCA在血管炎中的致病作用。在用MPO免疫的小鼠中用多形核白细胞溶酶体酶进行肺动脉灌注会导致广泛的肺损伤，并伴有肉芽肿样病变和巨细胞形成[36]，而在小鼠中用MPO免疫来自MPO缺陷小鼠的脾细胞。肺部损伤。肾小肾炎和肺毛细血管炎[37]。

然而，现有证据表明，伴或不伴ANCA的EGPA患者都可能发生血管炎[7]。Cottin等人的一项研究发现，28%的ANCA阴性患者有明确的血管炎临床或病理特征，但29%的MPO-ANCA阳性患者则没有。这些数据表明MPO-ANCA不能作为系统性血管炎的唯一适应症[27]。

最近的一项全基因组关联研究测试了534例病例和6,688名对照中的920万个遗传变异，为MPO-ANCA阳性和ANCA阴性EGPA之间的遗传分化提供了进一步的证据[32]。对MPO-ANCA阳性和ANCA阴例的分析显示，全基因组范围内的MPO-ANCA阳性状态与HLA-DQ区域rs17212014处的MPO-ANCA阳性状态显着相关，而只有ANCA阴性状态与GPA33和IL5的变异相关。/IRF1基因座。ANCA